Molekularbiologische Therapie beim Brustkrebs

Bei ca. einem Viertel aller Frauen mit Brustkrebs findet sich in Gewebeproben eine erhöhte Konzentration des Wachstumsfaktor-Rezeptors HER2 („HER2-positiver Brustkrebs“). Diese Frauen leiden an einer besonders aggressiven Form der Erkrankung und hatten bisher eine deutlich geringere Überlebenschance. Die neuen molekularbiologischen Therapien können vielen dieser Patientinnen helfen.

Durch die Blockade des außerhalb der Zelle liegenden Rezeptorteils wird verhindert, dass sich der Wachstumsfaktor-Botenstoff anlagert. Als Rezeptorblocker benutzt man sogenannte monoklonale Antiköper. Diese Antikörper sind Eiweißstoffe (Proteine), die im Labor so hergestellt werden, dass sie in ihrer Form genau auf die Bindungsstelle, in diesem Fall den HER2-Rezeptor, passen und sich fest an ihn binden. Nun können sich die Wachstumsfaktoren nicht mehr anlagern, der Befehl zur Zellteilung bleibt aus und der Tumor kann nicht mehr wachsen.

Bildlich lässt sich das Wirkprinzip mit einem Schlüssel vergleichen, der zwar ins Schloss passt, sich aber nicht drehen lässt. Die Tür bleibt verschlossen. Und solange der falsche Schlüssel steckt, kann auch der richtige Schlüssel nicht ins Schloss. Das heißt: Solange der Antikörper den Rezeptor besetzt, kann kein Wachstums-Bote dort andocken, und es wird kein Wachstumssignal ausgelöst.

Der HER2-Antikörper Trastuzumab ist seit 2000 für Frauen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs zugelassen (palliative Therapie). Seit 2006 darf er auch in der begleitenden (adjuvanten) Therapie eingesetzt werden – also auch bei Patientinnen, die kurativ behandelt werden können. Oftmals werden Chemotherapie und Antikörper-Therapie kombiniert, um die Wirksamkeit zu erhöhen.

Nicht nur durch die Blockade der an der Zelloberfläche liegenden Rezeptoren durch Antikörper kann das Zellwachstum gehemmt werden. Tyrosinkinase-Hemmer wirken im Inneren der Zelle. Diese Stoffe werden als „Small Molecules“ bezeichnet, da sie im Vergleich zu anderen Substanzen sehr klein sind. Dadurch können sie direkt in die Zelle eindringen und blockieren dort den inneren Teil der Wachstumsrezeptoren, die Tyrosinkinasen. Obwohl sich also die Wachstums-Moleküle auf der Zellmembran weiterhin an den Rezeptor anlagern können, wird innerhalb der Zelle die Übertragung des Teilungssignals gestört. Die Zellteilung bleibt aus.

Im Schlüssel-Schloss-Bild gesprochen: Von außen kann zwar der Schlüssel gesteckt und auch gedreht werden, von innen ist aber ein Riegel vorgeschoben, so dass die Tür dennoch geschlossen bleibt.

Ein Vorteil der Tyrosinkinase-Hemmer: Sie können in Tablettenform verabreicht werden. Zudem sind sie aufgrund ihrer geringen Molekülgröße in der Lage, die Blut-Hirn-Schranke zu passieren und könnten dadurch möglicherweise bei Patienten mit Hirnmetastasen wirksam sein. Ob dies zutrifft, wird derzeit allerdings noch in Studien untersucht.

Tyrosinkinasen spielen bei vielen Signalketten eine Rolle, so dass verschiedene Tyrosinkinase-Hemmer an unterschiedlichen Punkten angreifen. Einige blockieren die im Zellinneren liegenden Teile von einem oder auch mehreren Wachstumsfaktor-Rezeptoren aus der ErbB-Familie und verhindern damit die Teilung der Krebszellen.

Für bestimmte Brustkrebsarten ist seit 2008 EU-weit der duale Tyrosinkinase-Hemmer Lapatinib zugelassen, der die Signalübertragung der Wachstumsfaktor-Rezeptoren HER2 und ErbB-1 (HER1) blockiert.

Damit Tumorzellen wachsen und sich im Körper ausbreiten können, benötigen sie Sauerstoff und Nährstoffe. Hat der Tumor eine bestimmte Größe erreicht, kann er seine „Nahrung“ nicht mehr aus seiner nächsten Umgebung beziehen, sondern muss selbst für seine Versorgung Blutgefäße neu bilden. Dafür sendet er einen Botenstoff, den Wachstumsfaktor VEGF aus, der umliegende Blutgefäße dazu anregt, Abzweigungen zum Tumor zu bilden. Diese Neubildung von Blutgefäßen nennt man „Angiogenese“ (griech.: Angio = Gefäß;d Genese = Entstehung).

Für eine der neuen molekularbiologischen Therapien ist dieser Wachstumsfaktor der Ziel- und Angriffspunkt. Der monoklonale Antikörper Bevacizumab bindet an den Wachstumsfaktor und blockiert ihn, so dass er nicht mehr an den Blutgefäßzellen andocken kann, um dort ein Wachstumssignal auszusenden. In der Folge werden keine Gefäße zum Tumor hin gebildet, so dass er nicht mehr ausreichend mit Nährstoffen versorgt wird und schrumpft.

Seit 2007 ist Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie für die Behandlung des metastasierten Brustkrebses zugelassen. Die Studie, die zur Zulassung führte, konnte zeigen, dass sich durch die Gabe von Bevacizumab in Kombination mit einer Paclitaxel-Chemotherapie das Wachstum bösartiger, lokal fortgeschrittener oder bereits gestreuter Brusttumoren vorübergehend aufhalten lässt.* Zudem bildet sich die Krankheit bei vielen Frauen deutlich zurück.

Insgesamt erwies sich die Wirkstoffkombination – die als Infusion verabreicht wird – als gut verträglich. Für die Patientinnen bedeutet die Verzögerung des Fortschreitens ihrer Erkrankung und die Verlängerung der Zeit bis zum erneuten Auftreten von Metastasen einen wesentlichen Gewinn an Lebensqualität.

*European Journal of Cancer Supplements 2006, 4(2), 46

Fachliche Beratung Prof. Beckmann, Universität-Frauenklinik Erlangen

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